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背景介绍
项目介绍
参与者及家庭成员
基因组数据的分析必须结合患者的临床表现，项目组开发了新的系统，方便医生通过HPO记录患者表型数据，并通过将Exomiser算法和其他分析工具等整合在内的临床决策支持平台提高诊断能力，同时尽可能收集包括前期进行的基因组检测(如CMA，基因包检测等)结果。数据显示成人罕见病患者高于儿童(74% vs 26%)，成人组和儿童组中女性比例均低于男性，可能与男性X连锁隐性遗传疾病风险较高相关。患者的种族来源与人群分布一致，表明了参与者的多样性。来自区域遗传中心的样本和临床信息，经测序后由Genomics England进行结果分析。
测序
使用PCR-free方法进行文库制备，Illumina 测序平均深度32x(27x到 54x)，>95%的参考基因组15x，Pilot研究初期使用GRCh37，之后转换至GRCh38。
数据分析和变异识别策略
变异排序使用Exomiser。Exomiser通过HPO驱动，同时参考人和模式生物相关数据，对基因组或基因包中的变异进行排序。此外，也通过Congenica等临床决策支持平台、确定其他候选变异的优先级，所有变异经审查同意后返回至招募中心。
分析结果，评估影响
收集临床结果，包括遗传诊断是否得到确认，发现的变异是否可以解释所有或部分参与者的表型。药物使用是否有变化、罕见病个体或亲属是否有进一步监测、是否有临床试验资格，告知结果后后续的生育选择等信息均被收集整理。
结果
为患者提供诊断
25%的先证者得到了诊断，许多患者和家属结束了漫长的求医之路。当样本和临床信息来自多个家庭成员时，诊断率最高，例如Trio分析，因为可以根据共分离情况，自动对变异进行过滤。不同种类病例诊断率不同，如转诊临床医生已经怀疑特定疾病或已知基因相关疾病，诊断率可达35%,智力障碍、听力障碍和视力障碍的诊断率为40%-55%,复杂疾病大约25%,肿瘤综合征的诊断率较低约6%,可能由于多数已确诊的肿瘤易感基因在进入UK 100K 基因组项目之前已经被诊断。通过变异分级，最初有1041个候选变异供进一步审查,291(28%)例报告为诊断性结果，60%的确诊病例通过变异分级过程筛选。2019 年 12 月，使用更新后的基因包、分析流程和平台，对Pilot研究和主项目的部分数据进行了重分析，诊断数量从322增加 377(占77%)。
使用Exomiser进行变异排序，结果显示77%的病例中致病变异排在首位，排在前3名和前5名的比例为86%和88% 。Exomiser与更新和改进的虚拟基因包结合使用，可明确诊断92%。进一步通过科研、临床决策支持平台、临床验证等，额外发现72例诊断。10%的先证者被分类为与患者临床表现一致的基因中临床意义不确定的变异，需要进一步分析，例如功能影响等。
改进变异检测，提高诊断率
该研究通过基因组测序检测到约160种疾病，在更大程度上展示了测序分析的价值[2]。
促进新的科学和医学发现
UK 100K基因组项目结果，使科学家和医生能够扩展对已知罕见病的认识并发现新的疾病基因。例如，迄今对 57,000个基因组（包括Pilot研究部分病例）的队列研究分析，发现了3 个新的疾病相关基因并已被确认，分别是遗传性痉挛性截瘫相关的UBAP1，非CF支气管扩张相关的FOXJ1，Charcot-Marie-Tooth 相关的SORD。此外，至少有19个新的关联研究在进一步确认中。
基因组测序使医疗机构获益
•32例确诊后获益
WGS 能否改善患者护理，超越现有的基因检测策略？
成果:为基因组医学服务奠定基础
结论
正是基于Pilot研究结果，随后Genomics England和NHS选择Congenica作为独家临床决策支持平台，也作为英国NHS罕见病基因组数据分析的唯一供应商，成为全球范围内首个面向全国患者提供全基因组测序的医疗系统。NHS 长期计划还包括到2023/24年实现对500,000个全基因组的测序[3]。本研究结果展示了基因组测序对于未确诊罕见病病例的价值，也希望这些发现有助于其他卫生系统，实现将基因组测序和分析整合到罕见病患者的护理中。
作者介绍：
本研究第一作者Damian Smedley教授，来自Queen Mary University of London, 是目前NGS分析中广为应用的分析工具Exomiser的开发者，同时也是Congenica顾问。
“这是首次在全国范围内将WGS直接整合至NHS医疗保健系统中，用于罕见病诊断。NGS数据分析要从每个基因组数百万个变异中找到罕见病患者的致病原因，面临“大海捞针” 的挑战，我们的软件结合详细的临床数据进行分析，是解决该挑战的关键，该研究为全球医疗保健系统将WGS作为罕见病患者的首选基因检测提供了依据。
-Damian Smedley
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